重大进展！Nature：新研究揭示慢性乙肝产生机制——肝脏血管中的内皮细胞启动休眠定时器，阻止肝脏中的细胞毒性T细胞杀死受到HBV感染的肝细胞

慢性乙型肝炎患者的肝脏中含有免疫细胞，这些细胞可以消灭受乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）感染的细胞，但却不活跃。在一项新的研究中，来自慕尼黑工业大学的研究人员发现，肝脏血管中的内皮细胞会启动一个“休眠定时器（sleep timer）”，关闭免疫细胞。靶向这种机制可能是免疫疗法的起点。相关研究结果于2024年7月10日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“A liver immune rheostat regulates CD8 T cell immunity in chronic HBV infection”。

由HBV感染引起的乙型肝炎是一种广泛传播的疾病。据世界卫生组织（WHO）估计，全球有 2.5 亿人患有慢性乙型肝炎。慢性乙型肝炎最常见的健康后果是肝脏损伤。通常，造成这种损伤的原因是人体对受感染细胞的免疫反应，而非HBV病毒本身：免疫细胞引发的炎症过程可导致肝纤维化、肝组织瘢痕化，以及肝癌。

论文通讯作者、慕尼黑工业大学分子免疫学教授Percy Knolle说，“在慢性乙型肝炎中，人体的免疫系统试图摧毁受感染的肝细胞，造成长期损害，但仍然无法清除这种病毒。”值得注意的是，在慢性感染中，一些携带的受体可以识别并消灭HBV的免疫细胞并不活跃。

血管中的细胞设定了时间限制

Knolle教授及其研究团队描述了其中的原因。HBV专门感染肝实质细胞（hepatocyte）。这些细胞占肝脏组织的最大部分，它们由含有内皮细胞的小血管提供供应。

通过血液进入肝脏的免疫细胞只能通过这些内皮细胞上的特殊开口到达受感染的肝实质细胞。它们通过这些开口伸出延伸物到达被感染的肝实质细胞并触发它们的破坏。在这样做的过程中，它们被迫与内皮细胞密切接触。

论文共同第一作者Miriam Bosch博士说，“我们发现这些内皮细胞为某些免疫细胞启动了一种分子休眠定时器，其可检测到受到HBV感染的肝实质细胞的细胞毒性T细胞。”

一旦这些T细胞接触到受感染的肝实质细胞，这个休眠定时器就开始运行。这些T细胞与内皮细胞接触的时间越长，其活性就越弱，这就好比在这个休眠定时器完全停止之前，音乐的音量会逐渐减小。

图片来自Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07630-7

具体来说，内皮细胞通过激活cAMP-PKA信号通路，关闭了T细胞上识别乙型肝炎病毒（HBV）的受体，从而抑制了T细胞的活化。这一过程导致T细胞无法识别并攻击那些被HBV感染的细胞，因此T细胞不能正常增殖。

潜在的保护功能

Knolle说，“我们认为，这种机制的进化是为了保护肝脏。这种时间限制可防止免疫细胞在感染期间过度增殖，并在摧毁受感染的肝实质细胞时对肝脏造成潜在的严重损害。”

然而，在某些情况下，这个抗击HBV的时间窗口显然太短，这种病毒逃脱了免疫系统的控制。由于新的 T 细胞不断攻击受感染的肝实质细胞，尽管有这种保护机制，慢性乙型肝炎还是会导致器官损伤。

Knolle说，“如今，我们开始寻找影响这一机制的方法。通过这样做，我们可能会支持免疫系统有效对抗慢性乙型肝炎感染。”

一方面，靶向免疫疗法是可以想象的，在这种疗法中，T细胞被操纵，不再接受来自内皮细胞的信号。另一方面，也可以通过靶向这一机制的小分子来关闭这一机制。

不过，要做到这一点，关键是要有选择性地向肝脏中的免疫细胞递送活性物质，从而避免损害身体其他细胞的重要过程。这些作者认为这种疗法可能会增强疫苗接种的效果，从而有助于对抗在世界贫困地区尤为流行的慢性乙型肝炎。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Miriam Bosch et al. A liver immune rheostat regulates CD8 T cell immunity in chronic HBV infection. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07630-7.